Комбіновані гормональні пероральні контрацептиви (кок)

Відео: Гормональні контрацептиви (комбіновані оральні контрацептиви)

Комбіновані пероральні контрацептиви (КОК) відносяться до найбільш поширених методів регулювання народжуваності і містять в своєму складі естроген ний і геста-генний компоненти.

Як естрогенного компонента КОК використовується синтетичний естроген етинілестрадіол (ЕЕ), в якості прогестагенного - різні синтетичні прогестагени.

В даний час КОК користуються великою популярністю у всьому світі, забезпечуючи:

• високу контрацептивну надійність-

• хорошу переносімость-

• доступність і простоту застосування-

• відсутність зв`язку з статевим актом-

• адекватний контроль менструального циклу-

• оборотність (повне відновлення фертильності протягом 1-12 міс. Після припинення прийому) -

• безпеку для більшості соматично здорових жінок-

• лікувальні ефекти:



- регуляцію менструального циклу,

- усунення або зменшення симптомів дисменореї,

- зменшення менструальної крововтрати і внаслідок цього лікування і профілактику залізодефіцитної анемії,

- усунення овуляторних болів,

- зменшення частоти запальних захворювань органів малого таза (ЗЗОМТ),

- лікувальну дію при передменструальному синдромі,

- лікувальну дію при гіперандрогенних состояніях-

• профілактичні ефекти:

- зниження ризику розвитку раку ендометрія і яични-j ков, а також колоректального раку,

- зниження ризику виникнення доброякісних новоутворень молочної залози,

- зниження ризику розвитку залізодефіцитної анемії,

- зниження ризику позаматкової вагітності-



• зняття «страху небажаної вагітності» -

• можливість «відстрочення» черговий менструації, наприклад під час іспитів, змагань, відпочинку і за медичними показаннями.



Види і склад сучасних КОК, механізм дії

Всі існуючі комбіновані оральні контрацептиви для зручності визначення їх властивостей класифікується за типом прогестагенів компонента, по дозі входить Б кожну таблетку етинілестрадіолу і за складом. Наявність різних класифікаційних ознак стало результатом тривалої, майже півстолітній історії створення КОК.

За кількістю естрогенного компонента в складі таблетки КОК поділяються на:

• високодозовані - 50 мкг ЇЇ / сут. (Овідон) -

• низькодозовані - не більше 30-35 мкг ЇЇ / сут. (Діа-ні-35, Жанін, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерсі і т.д.) -

• мікродозірованние - 15-20 мкг ЇЇ / сут. (Логест, Мі-Релло, Новінет, Мерсилон, Ліндинет і т.д.).

Синтезовані в даний час КОК в залежності від схеми комбінації естрогену і гестагена поділяються на два основних типи:

• монофазні: з постійною протягом прийому щоденною дозою естрогену і гестагена-

• багатофазні: трифазні, зі змінною дозою естрогену і гестагена, що імітують коливання вмісту природних яєчникових гормонів протягом нормального менструального циклу (3 види пігулок з різним співвідношенням естроген / прогестаген).

Якісний і кількісний склад гормональних контрацептивів продовжує удосконалюватися і розширюватися. В даний час за рекомендаціями ВООЗ доза естрогенного компонента в КОК, що використовуються з метою планової контрацепції, не повинна перевищувати 35 мкг етинілестрадіолу (низькодозовані контрацептиви). Слід підкреслити, що з метою планової контрацепції слід використовувати низько- і мікродозірованние препарати (див. Табл. 2.3). Високодозовані КОК застосовуються в основному для екстреної контрацепції і іноді в лікувальних цілях.

Впровадження трифазних комбінованих естроген-геста-генних препаратів в клінічну практику стало наступним етапом розвитку контрацепції. Змінна зміст стероїдів в цих препаратах дозволило майже на 40% знизити загальну курсову дозу гестагенного компонента в порівнянні з дозою, одержуваної при застосуванні аналогічних монофазних препаратів. Ступінчастий режим застосування трифазних препаратів забезпечує хорошу переносимість препаратів. У зв`язку з цим багатофазні оральні контрацептиви можливо призначати не тільки жінкам репродуктивного віку, але





Таблиця 2.3

Комбіновані оральні контрацептиви, зареєстровані в РФ

склад

width = "650" height = "647" alt = "Комбіновані оральні контрацептиви, зареєстровані в РФ" / gt;

і дівчатам та підліткам, у яких гормональні параметри менструального циклу ще недостатньо стабільні.

З урахуванням прогестагенів компонента КОК поділяються за поколінням, вважаючи від часу їх першого синтезу. На початку 60-х років з С-19-нортестостерона рослинного походження, що володіє хорошим контрацептивних властивістю, були синтезовані прогестаген першого покоління (но-ретінодрел, етінодіола диацетат і норетіндрону ацетат). Ці вешества прогестагенной природи володіли певними андрогенні властивості.

Дослідження показали, що прогестагени першого покоління в організмі людини трансформуються в норетистерон. Це дозволило до 1970 р налагодити його синтез, а потім синтез нових С-19-норстероидов (норгестрел і левоноргестрел) - друге покоління. Причому прогестероновая активність левонор-гестрелейшен, що міститься в більшості сучасних КОК другого покоління, виявилася в 10 разів вище в порівнянні з норетінодрел і етінодіола ацетатом, а андрогенна - у стільки ж разів нижче.

Поява в 80-х роках XX століття дериватів, хімічно близьких до левоноргестрелу, але мають лише мінімальне залишкове спорідненість з рецепторами андрогенів, ознаменувало початок виробництва КОК останнього, третього покоління (Дезо-гестрелейшен, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспіренон). Ці речовини мають більш вираженими прогестероноподоб-ними властивостями, що дозволило істотно знизити дозу прогестагена, необхідну для придушення овуляції.

Прогестеронових ефект С-19-норстероидов в органах-мішенях залежить від ступеня їх спорідненості з прогестеронові і андрогенів рецепторами. Найбільшою спорідненістю до рецепторів прогестерону володіють гестоден і дезогестрел. Крім того, у активногометаболіту дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) більш низьку спорідненість до рецепторів андрогенів, що забезпечує його виражену селективність, тобто вибірковість взаємодії з прогестеронові рецепторами. Норгестимат досить швидко в організмі перетворюється в левоноргестрел, і його деривати набувають в процесі метаболізму властивості прогестагена другого покоління.

Переваги КОК, що містять прогестаген третього Покоління, полягають в мінімізації їх впливу на вуглеводний обмін і резистентність до інсуліну, на холестеринознижуючих ліпопротеїновий профіль крові, а також на систему гемостазу.

Комбіновані оральні контрацептиви - найпопулярніший метод контрацепції. Так, в Німеччині ці препарати





використовують більше 30% жінок у віці від 15 до 45 років, а в Нідерландах - понад 40% жінок цієї вікової групи, і Бельгії і Франції - 50%. У Росії число користувачів дан ного методу становить 8%, за даними Держкомстату Росії (2004).

Крім високої ефективності і низької частоти побічних ефектів, оральні контрацептиви зручні в застосуванні (на відміну від багатьох методів контрацепції), не створюють незручностей в інтимній сфері.

Ці препарати повсюдно набули широкого поширення. Сьогодні у всьому світі оральні контрацептивні препарати приймають більше 150 млн жінок. Змінився з-] ставши цих препаратів, що призвело до підвищення їх прийнятного! Мости і безпеки.

Механізм дії КОК (рис. 2.1) однаковий для всіх препаратів, він не залежить від складу препарату, дози його компонентів і фазності.

Контрацептивний дію ОК здійснюється на різних рівнях системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка-маткові труби. Цей механізм включає в себе придушення функції гіпофіза за допомогою гальмування вироблення синтезованих гіпоталамусом рилізинг-гір-монов, що призводить до гальмування овуляції і тимчасової сте-рільності. Доведено і безпосереднє гальмує дію оральних контрацептивів на функцію яєчників. Яєчники при застосуванні КОК зменшуються в розмірах, містять багато атретіческіх фолікулів, секреція естрогенів яєчниками сни жается майже в два рази. Ендометрій також зазнає змін: піддається швидкій регресії в проліферативної фазі циклу і передчасної секреторної трансформації, іноді спостерігаються атрофічні зміни, які надають антіімплантаціонний ефект. Також під впливом гормональних контрацептивів сповільнюється перистальтика маткових труб і проходження по ним яйцеклітини.

КОК сприяють зміні біохімічного складу цервікальногослизу, а відсутність в ній циклічних зраді-ний, властивих нормального менструального циклу, справи- ет її вузький, що значно погіршує пенетрацию сперматозоїдів.

Таким чином, КОК при правильному застосуванні мають практично стовідсотковою контрацептивної ефектів-ністю. Як вже було сказано, в даний час найбільш об`єктивним показником контрацептивної ефективності є індекс Перля, що відображає частоту настання вагітності у 100 жінок протягом 1 року застосування препа-

width = "650" height = "511" alt = "Біологічна активність прогестагенів" / gt;

+ актівная- ± слабоактівная- - неактивна

Прог - прогестагенная- Агт - антігонадотропная- АЕ -антіестрогенная- Е - естроген

ная- Анд - андрогенная- Аанд - антіандрогенная- Гк - глюкокортікоідная- АМК -

антімінералежортікоідная

утворенням активного метаболіту 3-кето-дезогестрелу. Т1 2 для дезогестрела становить в середньому 31 год. В дослідженнях було встановлено, що 3-кето-дезогестрел володіє високою спорідненістю до рецепторів прогестерону і низьким - до рецепторів



андрогенів, низьку спорідненість до ГЗСГ і навіть у високих концентраціях не вичавлюємо з зв`язку з ним андрогени. У дозі 60 мкг дезогестрел надійно пригнічує овуляцію. Для повної трансформації ендометрія досить 2 мкг дезогестрела.

гестоден

Гестоден не відноситься до категорії пропрепаратом і усмок-ватеся без трансформації, тому його біодоступність становить майже 100%. Після прийому всередину гестоден швидко і повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Стах гестодена досягається через 1 год і становить 3,5 нг / мл. Гестоден в основному (близько 69%) зв`язується з ГЗСГ. При щоденному прийомі (наприклад, 1 драже Логеста) спостерігається накопичення гестодену в сироватці, при цьому середній рівень гестодену в другій половині циклу (після 2 тижнів. Прийому) приблизно в 4 рази вище, ніж на початку прийому препарату. Завдяки специфічному зв`язуванню гестодена з ГЗСГ підвищення рівня останнього супроводжується практично паралельним підвищенням рівня гестодену в сироватці. Після 3 циклів прийому препарату ступінь індукції ГСПГ в циклі більше не змінюється. Гестоден виводиться з організму у незмінному вигляді. Швидкість метаболічного кліренсу з сироватки становить 0,8 мл / хв / кг. Метаболіти виводяться нирками і через кишечник у співвідношенні 6: 4. Т1 / 2 метаболітів гестодена становить 24 год.

норгестимат

Норгестимат є гестагеном, похідним 19-Нортес-тостерона з оксимного групою в положенні СЗ. Норгестимат зроду з норетиндроном в тому плані, що обидва вони є 19-норстероидов, що утворюються в результаті відщеплення С19-метильної групи від основної стероидной молекули (див. Рис. 2.4). У норгестімат, однак, з С13 пов`язана етилова група (-СН2-СН3), в той час як в молекулі норетінодрона на С13 виявлена метилова група (-СН3). Крім того, норгестимат є ацетатом, в якому ацетільная група (О-СО-СН 3) пов`язана з С17. Ключове відмінність полягає в тому, що молекула норгестімат має оксимного групу (C = N-OH) в положенні 3, тоді як в молекулі норетіндрону в цьому положенні знаходиться кетогруппу (С = 0) 5. Норгестимат є повністю біологічно активної лівообертальною формою. Оскільки кетогруппу, пов`язана з СЗ, є типовою для з`єднань, що володіють андрогенної активністю, її заміна оксимного групою може сприяти зниженню андрогенної активності норгестімат в порівнянні з норгестрелом.





Через 5 год після застосування в сироватці крові жінки виявляються лише невеликі рівні норгестімат. Він швидко всмоктується, метаболізується і перетворюється в свій основний метаболіт, 17-деацетата норгестимат (норельгестро-хв), який реалізує його гестагенні ефекти.

Прогестагенная активність норгестімат і його основного метаболіту схожа з такою у прогестерону.

Норгестимат має слабку андрогенної активністю і не впливає на позитивні метаболічні ефекти естрогенів, особливо на естрогензалежних збільшення рівнів ли-попротеінов високої щільності (ЛПВЩ).

дієногест

Особливість «гібридних» гестагенів, до яких відноситься диеногест, полягає в тому, що вони об`єднали переваги 19-НС і похідних прогестерону (рис. 2.5).

Фармакологічний профіль дієногеста відрізняється високою специфічністю щодо гестагенних рецепторів (зв`язується тільки з даним типом рецепторів). Володіючи сильним і вибіркову дію на ендометрій, диеногест не має естрогенної, антиестрогенної і андрогенної активності. У той же час препарат має клінічно значиму антиандрогенну активність (рис. 2.6). Антигонадотропну дію, тобто здатність пригнічувати секрецію фолліку-лостімулірующего і лютеїнізуючого гормонів, виражено у дієногеста слабо. Антіовуляторний ефект у жінок досягається в основному за рахунок периферичних механізмів, таких як придушення преовуляторного піку 17- (3-естрадіолу.

Мал. 2.5. Хімічна структура дієногеста.

Важливою особливістю дієногеста є його сприятливу дію на центральну нервову систему. Клінічні дослідження показали, що при застосуванні дієногеста поліпшується сон, підвищується

Мал. 2.6. Антиандрогенное дію дієногеста.

концентрація уваги і здатність до запам`ятовування, зменшується дратівливість і депресія (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

Дієногест повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті, що не піддається пре-системному метаболізму і має високу біодоступність (більше 90%). Для дієногеста характерна висока Стах (23,4 нг / мл), яка в 1,5 рази вище, ніж у норетистерону, і практично в 10 разів вище, ніж у інших похідних 19-НС.

Наявність андрогенної активності - це додаткові показання до призначення дієногеста при лікуванні акне, Гирсу-тизма, андрогенетичного алопеції і себореї.

На російському ринку є нізкодозірованний монофазний комбінований оральний контрацептив Жанін, який містить 30 мкг етинілестрадіолу і 2 мг дієногеста.

дроспіренон

Дроспіренон є похідним спиронолактона і з фармакологічної, клінічної та фізіологічної точок зору тісно пов`язаний з прогестероном (див. Рис. 2.7).

На основі дроспіренону був створений комбінований монофазний контрацептив Ярина, кожна таблетка якого містить 3 мг дроспіренону і 30 мкг етинілестрадіолу, який володіє антимінералокортикоїдною активністю, що зумовлює помірний діуретичний ефект дроспірено-

Спіронолактон - Дроспіренон

антагоніст альдостерону

Мал. 2.7. Хімічна структура дроспіренону.

на, без зміни електролітного балансу. Дроспіренон володіє помірним антиандрогенним ефектом, хоча він менш виражений, ніж у ципротерону ацетату. В основному цей ефект проявляється сприятливим косметичним дією контрацептиву на шкіру. Подібно прогестерону, дроспіренон має високу спорідненість до рецепторів прогестерону і мінералокортикоїдів і низьку спорідненість до рецепторів андрогенів. Але на відміну від прогестерону, дроспіренон не зв`язується ні з глюкокортикоїдними, ні з естрогенових рецепторів (див. Табл. 2.4).

Біологічна активність прогестагенів

Прогестагени розрізняються за своїми властивостями, і кожен тип прогестагенів має свої переваги і свої недоліки. Як відомо, все прогестагени, потрапляючи в кров, можуть зв`язуватися з різними рецепторами (до прогестерону, тестостерону, естрогену, мінералокортикоїдами і т.д.), з чим пов`язані особливості їх біологічної дії, але всі вони мають в першу чергу гестагенним дією різного ступеня вираженості, проте можуть мати і іншими властивостями (див. табл. 2.4).

Похідні прогестерону володіють гестагенним дією і не роблять ні естрогенного, ні андрогенного впливу на організм. Похідні тестостерону, що відносяться до нор-етінодроновой групі, мають гестагенним дією, незначним естрогенним і не надають андрогенного ефекту.

Виразність гестагенного ефекту прогестагенів обумовлена різним їх спорідненості з рецепторами прогестерону. Рецептори до прогестерону є в багатьох тканинах организ-



ма жінки. Зокрема, в головному мозку, кісткової системи, судинної стінки, в матці, в клітинах цервікального каналу, сечового міхура, в тканинах молочної залози, стінках судин і т.д. І саме з цим пов`язано як контрацептивний дію прогестагенів, так і їх можливе системний вплив на організм жінки.

Все прогестагени індукують характерні зміни ендометрія. Кінцевий результат прогестагенной активності залежить від методу і часу введення препарату. Ця активність широко варіює і часто залежить від дози, необхідної для трансформації ендометрія, званої «дозою трансформації».

Синтетичні статеві гормони проникають в клітини-мішені шляхом пасивної дифузії. Здатність статевих гормонів проникати в клітини-мішені регулюється глобуліном, що зв`язує статеві гормони (ГЗСГ), і іншими білками, наприклад альбумінами. Глобуліни пов`язують природні статеві стероїди і більшість синтетичних прогестагенів в більшій мірі, ніж альбуміни- тому ГСПГ є головним регулятором швидкості розподілу в плазмі і метаболічного кліренсу більшості статевих гормонів. Поки статевої стероїд пов`язаний з ГЗСГ, він не може виконувати свою біологічну функцію, яка здійснюється вільної або не пов`язаної з ГЗСГ фракцією стероїду. Чим вище в крові концентрація ГЗСГ, тим нижче концентрація вільної фракції використовуваного статевого стероїду.

Норгестрел і гестоден мають відносно високим аффинитетом до ГЗСГ. Ступінь зв`язування з ГЗСГ дезогестрела набагато нижче і в високих концентраціях НЕ витісняє зі зв`язку з ним андрогени, а норгестимат і його основний метаболіт норельгестромін володіють практично нульовим аффинитетом до ГЗСГ. Дійсно, 98% циркулюючих в крові норгестімат і норельгестроміна пов`язано з альбуміном, і тому вони легше проникають в клітини-мішені, забезпечуючи швидкий фармакологічний ефект.

З клінічної точки зору важливо, що ГСПГ пов`язує тестостерон. При досить високих концентраціях ГСПГ здатний знижувати рівні тестостерону та зменшувати його перетворення в дегидротестостерон в деяких тканинах.

Естроген стимулює гепатоцити до вироблення ГСПГ і Інших глобулінів, тоді як деякі гестагени зменшують цей ефект, частково внаслідок властивого їм андрогенного ефекту. У жінок, що використовують оральні контрацептиви, що містять в якості прогестінових компонента левонор-гестрелейшен і норетіндрон, що циркулює в крові ГСПГ НЕ дос-





Тігана рівнів, достатніх для клінічно значущого зв`язування вільного тестостерону. На відміну від левоноргест-рела і норетіндрону, норгестимат не применшує стимулированную естрогенами вироблення ГСПГ. ОК, що містять норгестимат, в 3 рази підвищують концентрацію ГЗСС в крові, що в свою чергу призводить до зниження на 50% рівня вільного тестостерону. Ці зміни трансформуються в клінічно сприятливі ефекти при деяких гіперандроген-них станах. Здатність дезогестрелсодержащій КОК підвищувати рівень ГЗСГ і знижувати вміст вільного тестостерону пояснює їх лікувальну дію відносно шкірних проявів акне і себореї.

Більш докладний опис можливого системного дії прогестагенів на організм жінки представлено в розділі «Пероральні гормональні контрацептиви, що містять тільки прогестаген».

Антимінералокортикоїдними ефект прогестагенів

Мал. 2.8. Схематичне зображення циклічного контролю РААС.

Не дуже широко відомо, що естрогени, особливо слабо метаболізіруюшійся етинілестрадіол, так само як прогестерон, частково володіють антагоністичною дією на ре-нин-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), яка регулює сольовий баланс і артеріальний тиск. Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи - це функціональна система, дуже важлива для життя (рис. 2.8), яка регулює вміст в організмі натрію і калію, а також кров`яний тиск.



Ренін - це ензим, який утворюється в нирках і секрети-ється в підвищеній кількості, якщо падає кров`яний тиск або є дефіцит натрію. Ренін розщеплює ангіотензин I в плазмі шляхом гідролізу ангіотензину (субстрат реніну), що утворюється в печінки-потім відбувається дегідратація ангіотензину I, що перетворює його за допомогою ангіотензин-конвертує ензиму в ангіотензин II і дипептид. Ангио-Тензін П є потужним вазоконстрикторів, крім того, він - головний стимулятор секреції альдостерону корою наднирників. Альдостерон зв`язується з внутрішньоклітинними рецепторами дистальнихвідділів нефронів і збільшує резорбцію натрію і рідини-екскреція калію також збільшується. Якщо дефіцит натрію викликає активацію РААС, то повернення системи в стан рівноваги відбувається за рахунок збільшення рівня альдостерону в плазмі, в результаті чого збільшується канальцевая резорбція натрію. Якщо причиною активації РААС було падіння кров`яного тиску, порушення коригується за рахунок вазоконстрикторної дії ангіотензину II і підвищення чутливості кровоносних судин в результаті натрійсохраняющего ефекту альдостерон.

Фізіологічний 17 | 3-естрадіол і синтетичний етініл-естрадіол викликають збільшення рівня ангіотензину в печінці в 3,5 рази протягом декількох днів. Індукований естрогенами ангиотензиноген, як показано вище, перетворюється в ангіотензин I за допомогою реніну і в ангіотензин II за допомогою ангіотензин-конвертує ензиму.

У той час як естрогени збільшують затримку рідини за рахунок впливу на ангиотензиноген, прогестерон протидіє цьому ефекту: він зв`язується з альдостеронової рецепторами і перешкоджає мінералокортикоїдних ефекту адренокортікальному гормонів. Прогестагени в складі КОК не володіють цією діуретичної здатністю прогестерону, тому вони не можуть протидіяти затримки рідини, спричиненої естрогенами.

Статеві гормони не тільки впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, але також і на затримку натрію і рідини в інтерстиціальних просторах організму. Це свідчить про те, що деякі стероїдні гормони яєчників відіграють важливу роль в балансі рідини в організмі і, отже, в розвитку набряків.

Дроспіренон - перший прогестаген, включений до складу КОК, який володіє антимінералокортикоїдною активністю і може протидіяти виникненню набряків, викликаних дією естрогенів. Цим пояснюється умерен-





ний діуретичний ефект дроспіренону, при цьому він не викликає змін електролітного балансу при призначенні його] в комбінації з етинілестрадіолом.

Успішне застосування прогестагенів, як і будь-яких інших гормональних контрацептивів, залежить від ретельного обліку протипоказань до застосування, знання основ клінічної фармакології, прогнозування та обліку можливих ускладнень і побічних реакцій, індивідуального підходу в залежності від віку, стану здоров`я та переносимості препарату.

Біологічна дія різних прогестагенів пред-1 ставлено на рисунку 2.9.

Мал. 2.9. Прогестеронові дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).

Таким чином, в даний час синтез нових прогестинів, і в тому числі прогестинів з антимінералокортикоїдними-ми властивостями, дозволяє диференційовано підійти до призначення контрацепції і вносить ще один серйозний внесок в еволюцію контрацепції.lt; lt; ПопереднєНаступна gt; gt;

Увага, тільки СЬОГОДНІ!