Деполяризуючі міорелаксанти
Сукцинілхолін (Дітілін)Сукцинілхолін - єдиний недеполяризуючих міорелаксант, вживаний в клініці в даний час.
структура
Міорелаксанти пригнічують нервово-м`язову провідність завдяки схожості з ацетілхолі-ном. Так, все міорелаксанти є четвертинними амонієвими сполуками. Сукцинілхолін (синоніми - суксаметоніум і діацетілхолін) складається з двох з`єднаних між собою молекул ацетилхоліну (рис. 9-3). Структурна подібність з ацетилхоліном пояснює механізм дії, побічні ефекти і метаболізм сукцинілхоліну. Через структурного подібності алергія до одного міорелаксанту свідчить про високий ризик перехресної алергії до інших миорелаксантам.
Метаболізм і екскреція
Неминуща популярність сукцинілхоліну обумовлена швидким початком дії (30-60 с) і короткочасністю ефекту (як правило, lt; 10 хв). Швидкий початок дії обумовлено низькою жиророзчинні (всі міорелаксанти є Високоіонізоване і водорозчинні сполуки) і відносної передозуванням при застосуванні (зазвичай перед інтубацією вводять препарат в надмірно високих дозах).
Після надходження в кровотік переважна частина сукцинілхоліну під впливом псевдохолінестерази швидко гідролізується до сукцінілмонохоліна. Ця реакція настільки ефективна, що тільки частина сукцинілхоліну досягає нервово-м`язового синапсу. Після того як концентрація препарату в сироватці крові знижується, молекули сукцинілхоліну починають дифундувати з комплексу з холинорецепторами в кровотік і нервово-м`язова провідність відновлюється.
Дія препарату подовжується при збільшенні дози і порушенні метаболізму. Метаболізм сукцинілхоліну порушується при гіпотермії, а також при низькій концентрації або спадковому дефекті псевдохолінестерази. Гіпотермія уповільнює гідроліз. Концентрація псевдохолінестерази в сироватці (її вимірюють в од / л) може знижуватися при вагітності, захворюваннях печінки і під впливом деяких лікарських засобів (табл. 9-3).
У 2% хворих одна аллель гена псевдохолінестерази нормальна, друга - патологічна (гетерозиготний дефект гена псевдохолінестерази), що кілька подовжує дію препарату (до 20-30 хв). У 1 хворого з 3000 обидві алелі гена псевдохолінестерази патологічні (гомозиготний дефект гена псевдохолінестерази), в результаті чого активність псевдохолінестерази знижується в 100 разів у порівнянні з нормою. На відміну від зниженою концентрації і гетерозиготного дефекту псевдохолінестерази, коли тривалість нервово-м`язового блоку збільшується лише в 2-3 рази, при гомозиготному дефекті нервово-м`язовий блок після ін`єкції сукцинілхоліну триває дуже довго (до 6-8 ч). З патологічних генів псевдохолінестерази найбільш поширений дібукаіновий варіант.
Дібукаін - це місцевий анестетик, який пригнічує активність нормальної псевдохолінестерази на 80%, активність псевдохолінестерази при гетерозиготному дефекті на 60%, при гомозиготному дефекті - на 20%. Відсоток пригнічення активності псевдохолінестерази називають дібукаіновим числом. Дібукаіновое число прямо пропорційно функціональної активності псевдохолінестерази і не залежить від її концентрації. Отже, для визначення активності псевдохолінестерази при лабораторному дослідженні вимірюють концентрацію ферменту в од / л (другорядний фактор, що визначає активність) і визначають його якісну повноцінність - дібукаіновое число (головний фактор, що визначає активність). При тривалому паралічі скелетних м`язів, який виникає після введення сукцинілхоліну хворим з патологічною псевдохолінестеразой (синонім - атипова псевдохолінестеразой), слід здійснювати ШВЛ до тих пір, поки нервово-м`язова провідність не відновиться. У деяких країнах (але не в США) застосовують термічно оброблені препарати холінестерази людської плазми. Хоча можна використовувати свіжозамороженої плазми, ризик інфекції зазвичай перевищує користь від трансфузии.
Мал. 9-3. Хімічна структура міорелаксантів
Взаємодія з лікарськими засобами
Різні лікарські засоби можуть впливати на дію міорелаксантів (табл. 9-4). Відносно сукцинілхоліну особливо важливою є взаємодія з двома групами препаратів.
А. Інгібітори ацетилхолінестерази. Хоча інгібітори ацетилхолінестерази усувають недеполяризуючих блок, вони значно подовжують I фазу деполяризующего блоку. Цей феномен пояснюють двома механізмами. По-перше, пригнічення ацетилхолінестерази призводить до збільшення концентрації ацетилхоліну в терміналі нерва, що додатково стимулює деполяризацію. По-друге, ці препарати пригнічують активність псевдохолінестерази, що перешкоджає гідролізу сукцинілхоліну. Фосфорорганічні сполуки, наприклад, викликають необоротне пригнічення ацетилхолінестерази, що подовжує дію сукцинілхоліну на 20-30 хв.
ТАБЛИЦЯ 9-3. Лікарські засоби, що зменшують концентрацію псевдохолінестерази в сироватці
Б. Недеполяризуючі міорелаксанти. Введення недеполяризуючих міорелаксантів в низьких дозах перед ін`єкцією сукцинілхоліну перешкоджає розвитку I фази деполяризующего блоку. Недеполяризуючі міорелаксанти зв`язуються з холинорецепторами, що частково усуває обумовлену сукцинілхолін деполяризацию. Винятком є панкуроний, який підсилює дію сукцинілхоліну внаслідок пригнічення псевдохолінестерази. Якщо доза сукцинілхоліну досить велика для розвитку II фази деполяризующего блоку, то попереднє введення недеполяризуючої міорелаксанти в меншій дозі потенціює миорелаксацию. Аналогічно, після введення сукцинілхоліну в дозі, що дозволяє інтубувати трахею, потреба в недеполяризуючих міорелаксантів залишається зниженою протягом 30 хв.
дозування
Завдяки швидкому початку і короткою тривалістю дії багато анестезіологи вважають сукцинілхолін міорелаксантом вибору для стандартної інтубації трахеї у дорослих. Хоча року-роній починає діяти практично так само швидко, як і сукцинілхолін, він викликає більш тривалий блок. У дорослих доза сукцинілхоліну, необхідна для інтубації трахеї, становить 1-1,5 мг / кг внутрішньовенно. Дробове введення сукцинілхоліну в низьких дозах (10 мг) або тривале крапельне введення (1 г на 500-1000 мл розчину), тітруемих за ефектом, застосовують при деяких хірургічних втручаннях, які потребують короткочасної, але вираженої Міорі-лаксаціі (наприклад, при ендоскопії ЛОР орга-нів). До розчину сукцинілхоліну часто додають метиленовий синій, щоб не сплутати його з іншими рідинами для інфузій. Для запобігання передозування препарату і розвитку II фази деполяризующего блоку слід проводити постійний моніторинг нервово-м`язової провідності за допомогою стимуляції периферичного нерва. Підтримка міорелаксації сукцінілхолі-ном втратило колишню популярність з появою мівакурія - недеполяризуючої миорелаксанта короткої дії.
ТАБЛИЦЯ 9-4. Взаємодія міорелаксантів з іншими лікарськими засобами: потенцирование (+) і пригнічення (-) нервово-м`язового блоку
Так як сукцинілхолін не розчиняється у жирах, його розподіл обмежена позаклітинним простором. Частка позаклітинного простору на кілограм маси тіла у новонароджених і грудних дітей більше, ніж у дорослих. Отже, доза сукцинілхоліну у дітей вище в порівнянні з такою у дорослих. При в / м введенні сукцинілхоліну у дітей навіть доза 4-5 мг / кг не завжди дозволяє домогтися повної міорелаксації.
Побічні ефекти і особливості застосування
Сукцинілхолін є відносно безпечним препаратом - за умови чіткого розуміння і запобігання його численних побічних ефектів. Сукцинілхолін протипоказаний дітям і підліткам через високого ризику рабдоміліза, гіперкаліємії і зупинки серця у дітей з нерозпізнаної міопатією.
А. Серцево-судинна система. Так як структура всіх міорелаксантів подібна до структури ацетилхоліну, то не дивно, що вони також взаємодіють з холинорецепторами і поза нервово-м`язового синапсу. Ацетилхолін є нейротрансмиттером всій парасимпатичної нервової системи і частини симпатичної нервової системи (симпатичні ганглії, мозкову речовину надниркових залоз і потові залози).
Сукцинілхолін стимулює не тільки н-ХВ-лінорецептори нервово-м`язового синапсу - він стимулює всі холінорецептори. Стимуляція н-холінорецепторів парасимпатичних і симпатичних гангліїв, а також муськаріночувствітельнимі холинорецепторов (м-холінорецепторів) синоатріального вузла в серце призводить до збільшення або зменшення артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.
Сукцінілмонохолін (метаболіт сукцинілхоліну) стимулює м-холінорецептори синоатріального вузла, що викликає брадикардію. Хоча до цього ефекту особливо чутливі діти, після другої дози сукцинілхоліну брадикардія розвивається і у дорослих. Для профілактики бра-дікардіі вводять атропін: у всіх вікових групах обов`язково перед ін`єкцією другої дози сукцинілхоліну, а у дітей часто і перед першою ін`єкцією. Дози атропіну: у дітей - 0,02 мг / кг в / в, у дорослих - 0,4 мг в / в. Іноді сукцинілхолін викликає вузлову брадикардію і шлуночкові ектопічні ритми.
Б. фасцікуляціі. При введенні сукцинілхоліну про початок миорелаксации сигналізують видимі оком скорочення моторних одиниць, які називаються фасцикуляциями. Фасцікуляціі можна запобігти попереднім введенням недеполяризуючої миорелаксанта в меншій дозі. Так як це взаємодія перешкоджає розвитку I фази деполяризующего блоку, потрібні високі дози сукцинілхоліну (1,5 мг / кг).
В. Гіперкаліємія. При введенні сукцинілхоліну деполяризация призводить до того, що з здорових м`язів виділяється калій в кількості, достатній для збільшення його концентрації в сироватці на 0,5мекв / л. При нормальній концентрації калію цей феномен не має клінічного значення, але при деяких станах (опіки, велика травма, деякі неврологічні захворювання та ін, - табл. 9-5) виникає гіперкаліємія може становити загрозу для життя. Подальше зупинення серця часто буває реф-рактерна до стандартних реанімаційних заходів: для зниження концентрації калію і усунення метаболічного ацидозу потрібні кальцій, інсулін, глюкоза, бікарбонат, катіонообменная гума, дантролен і навіть штучний кровообіг. Якщо травма викликає денервацию (наприклад, при повному поперечному розриві спинного мозку денервации піддаються багато груп мишц.- Прим. Пер.), То холінорецептори формуються на мембранах м`язів поза нервово-м`язового синапсу, що при введенні сукцинілхоліну викликає всеохоплюючу деполяризацию м`язів і потужний викид калію в кровотік. Попереднє введення недеполяризуючої миорелаксанта не викликає достовірного запобігання вивільненню калію і не усуває загрози
небезпечних для життя ускладнень. Ризик гіперкаліємії досягає максимуму на 7-10-й день після травми, але точні часові параметри періоду ризику невідомі.
Г. Біль у м`язах. Сукцинілхолін збільшує частоту міалгії в післяопераційному періоді. Скарги на міалгію найчастіше виникають у молодих жінок після амбулаторних хірургічних втручань. При вагітності, а також в дитячому і похилому віці ризик міалгії зменшується. Дані про вплив попереднього введення недеполяризуючих міорелаксантів на біль в м`язах носять суперечливий характер.
Д. Підвищення тиску в порожнині шлунка. Фасцікуляціі м`язів черевної стінки збільшують тиск в просвіті шлунка, що в свою чергу призводить до підвищення тонусу НСС. Отже, ці два ефекту взаімопоглощаются, і сукцинілхолін, найімовірніше, не збільшує ризик виникнення шлункового рефлюксу і легеневої аспірації. Попереднє введення недеполяризуючої миорелаксанта запобігає як збільшення тиску в просвіті шлунка, так і компенсаторне підвищення тонусу НСС.
E. Підвищення внутрішньоочного тиску. М`язи очного яблука відрізняються від інших поперечно-смугастих м`язів тим, що в них на кожній клітині знаходиться безліч кінцевих пластинок. Введення сукцинілхоліну викликає тривалу деполяризацію мембрани і скорочення м`язів очного яблука, що збільшує внутрішньоочний тиск і може пошкодити травмоване око. Попереднє введення недеполяризуючої миорелаксанта не завжди запобігає підвищення внутрішньоочного тиску.
Ж. Злоякісна гіпертермія. Сукцинілхолін є потужним тригером (провокуючим фактором) злоякісної гіпертермії - гиперметаболической захворювання скелетних м`язів. Раннім симптомом злоякісної гіпертермії часто служить парадоксальне скорочення щелепних м`язів після введення сукцинілхоліну (див. "Випадок з практики", гл. 44).
ТАБЛИЦЯ 9-5. Стану, при яких високий ризик розвитку гіперкаліємії, поєднаної із застосуванням сукцинілхоліну
• Опіки
• Велика травма
• Важка внутрибрюшная інфекція
• Травма спинного мозку
• Енцефаліт
• Інсульт
• Синдром Гієна-Барре
• Важка форма хвороби Паркінсона
• Правець
• Тривала нерухомість
• Розрив артеріальної аневризми головного мозку
• Полінейропатія
• Закрита черепно-мозкова травма
• Утоплення
• Геморагічний шок з метаболічним ацидозом
• Міопатії (наприклад, дистрофія Дюшенна)
3. Генералізовані скорочення. При Міот-ванні введення сукцинілхоліну може викликати миоклонус.
І. Тривалий параліч скелетної мускулатури. Як вже зазначалося раніше, при низькій концентрації нормальної псевдохолінестерази введення сукцинілхоліну викликає помірне подовження деполяризующего блоку. Після введення сукцинілхоліну хворим з патологічною псевдохолінестеразой виникає тривалий параліч скелетних м`язів. За відсутності адекватної респіраторної підтримки це ускладнення є серйозною небезпекою.
К. Підвищення внутрішньочерепного тиску. У деяких хворих сукцинілхолін викликає активацію ЕЕГ, помірне збільшення мозкового кровотоку і внутрішньочерепного тиску. Підтримка прохідності дихальних шляхів і ШВЛ в режимі гіпервентиляції послаблює підвищення внутрішньочерепного тиску. Збільшення внутрішньочерепного тиску також можна запобігти за допомогою попереднього введення недеполяризуючої миорелаксанта і ін`єкції лідокаїну (1,5-2 мг / кг) за 2-3 хв до інтубації. Інтубація трахеї збільшує внутрішньочерепний тиск значно сильніше, ніж сукцинілхолін.
Поділитися в соц мережах:
Схожі
