Фармакокінетика інгаляційних анестетиків
Механізм дії інгаляційних анестетиків залишається невідомим. Прийнято вважати, що кінцевий ефект їх дії залежить від досягнення терапевтичної концентрації в тканини головного мозку. Поступово з випарника в дихальний контур, анестетик долає ряд проміжних "бар`єрів", перш ніж досягає мозку (рис. 7-1).Фактори, що впливають на фракційну концентрацію анестетика у вдихається суміші (Fi)
Свіжий газ з наркозного апарату змішується з газом в дихальному контурі і тільки потім надходить до хворого. Отже, концентрація анестетика у вдихається суміші не завжди дорівнює концентрації, встановленої на випарнику. Реальний склад вдихається суміші залежить від потоку свіжого газу, обсягу дихального контура і абсорбуючій здатності наркозного апарату і дихального контура. Чим більше потік свіжого газу, менше обсяг дихального контура і нижче абсорбція, тим точніше концентрація анестетика у вдихається суміші відповідає концентрації, встановленої на випарнику] клінічно це з-
ПСГ (потік свіжого газу) залежить від установок випарника інгаляційних анестетиків
і дозиметра медичних газів Fi (фракційна концентрація анестетика у вдихається суміші) залежить від наступних
чинників:
1) швидкості ПСГ
2) обсягу дихального контура
3) абсорбції анестетика в дихальному контурі FA (фракційна альвеолярна концентрація анестетика) визначається цілою низкою чинників:
1) поглинанням анестетика кров`ю [поглинання =? К / г х C (A-V)]
2) вентиляцією
3) ефектом концентрації і ефектом другого газу
а) концентраційний ефект
б) ефект посилення припливу
Fа (фракційна концентрація анестетика в артеріальній крові) залежить від стану вентиляційно-перфузійних відносин
Мал. 7-1. "Бар`єри" між наркозних апаратом і головним мозком
ответствуй виражається в швидкій індукції анестезії і швидкому пробудженні хворого після її завершення.
Фактори, що впливають на фракційну альвеолярну концентрацію анестетика (FA)
Надходження анестетика з альвеол в кров
Якщо анестетик не надходить з альвеол в кров, то його фракційна альвеолярна концентрація (FА) швидко стане дорівнює фракційної концентрації у вдихається суміші (Fi). Так як під час індукції анестетик завжди в якійсь мірі поглинається кров`ю легеневих судин, то фракційна альвеолярна концентрація анестетика завжди нижче його фракційної концентрації у вдихається суміші (FA / Fi lt; 1,0). Чим швидше анестетик поглинається кров`ю, тим повільніше зростає фракційна альвеолярна концентрація і нижче відношення FA / Fi. Концентрація газу прямо пропорційна його парціальному тиску, тому альвеолярне парціальний тиск такого анестетика теж буде зростати повільно. Альвеолярне парціальний тиск - важливий параметр, від нього залежить парціальний тиск анестетика в крові і, в кінцевому рахунку, в головному мозку. Парціальний тиск анестетика в мозку прямо пропорційно його концентрації в тканини мозку, яка PI визначає клінічний ефект. Отже, чим вище швидкість надходження анестетика з альвеол в кров, тим більша різниця між Fi і FA, тим повільніше індукція анестезії.
На швидкість надходження анестетика з альвеол в кров впливають три фактори: розчинність анестетика в крові, альвеолярний кровотік і різниця парціальних тисків альвеолярного газу і венозної крові.
Нізкорастворімие анестетики (закис азоту) поглинаються кров`ю значно повільніше, ніж розчинні (галотан). Відповідно, фракційна альвеолярна концентрація галотана зростає повільніше, а індукція анестезії займає більше часу, ніж при використанні закису азоту. Коефіцієнти розподілу (табл. 7-1) дозволяють охарактеризувати відносну розчинність анестетиків в повітрі, крові і тканинах.
ТАБЛИЦЯ 7-1. Коефіцієнти розподілу інгаляційних анестетиків при 37 0C
Кожен коефіцієнт представляє собою відношення концентрацій анестетика в двох фазах в стані рівноваги. Рівновага визначається як стан, що характеризується однаковим парціальним тиском в обох фазах. Наприклад, для закису азоту коефіцієнт розподілу кров / газ (? К / г) при 37 0C складає 0,47. Це означає, що в стані рівноваги 1 мл крові містить 0.47 від тієї кількості закису азоту, яке знаходиться в 1 мл альвеолярного газу, незважаючи на однакову парціальний тиск. Іншими словами, ємність крові для закису азоту становить 47% від ємності газу. Розчинність галотана в крові істотно вища за таку закису азоту-коефіцієнт розподілу кров / газ при 37 0C для нього становить 2,4. Таким чином, для досягнення рівноваги в крові повинно розчинитися майже в 5 разів більше галотана, ніж закису азоту. Чим більше коефіцієнт кров / газ, тим вище розчинність анестетика, тим більше його поглинається кров`ю в легенях. Внаслідок високої розчинності анестетика альвеолярне парціальний тиск зростає повільно і індукція займає багато часу. Оскільки коефіцієнт розподілу жир / кров у всіх анестетиків gt; 1, то не дивно, що розчинність анестетика в крові підвищується на тлі постпрандиальной гіперліпідемії (т. Е. Фізіологічної гіперліпідемії, що виникає після прийому їжі) і знижується при анемії.
Другий фактор, що впливає на швидкість надходження анестетика з альвеол в кров, - це альвеолярний кровотік, який (за відсутності патологічного легеневого шунта) дорівнює серцевому викиду. Якщо серцевий викид падає до нуля, то анестетик перестає надходити в кров. Якщо серцевий викид збільшується, то швидкість надходження анестетика в кров, навпаки, зростає, темп збільшення альвеолярного парціального тиску сповільнюється і індукція анестезії триває довше. Для анестетиків з низькою розчинністю в крові зміни серцевого викиду грають деяку роль, тому що їх надходження не залежить від альвеолярного кровотоку. Низький серцевий викид збільшує ризик передозування анестетиків з високою розчинністю в крові, так як при цьому фракційна альвеолярна концентрація зростає значно швидше. Концентрація анестетика перевищує очікувану, що за механізмом позитивного зворотного зв`язку призводить до подальшого зменшення серцевого викиду: багато інгаляційні анестетики (наприклад, галотан) знижують скоротливу здатність міокарду.
Нарешті, останній фактор, який впливає на швидкість надходження анестетика з альвеол в кров, - це різниця між парціальним тиском анестетика в альвеолярному газі і парціальним тиском в венозної крові. Цей градієнт залежить від поглинання анестетика різними тканинами. Якщо анестетик абсолютно не поглинається тканинами, то венозний і альвеолярне парціальний тиск дорівнюватимуть, так що нова порція анестетика вступить з альвеол в кров. Перенесення анестетиків з крові до тканин залежить від трьох чинників: розчинності анестетика в тканини (коефіцієнт розподілу кров / тканина), тканинного кровотоку і різниці між парціальним тиском в артеріальній крові і таким в тканини.
Залежно від кровотоку і розчинності анестетиків все тканини можна розділити на 4 групи (табл. 7-2). Головний мозок, серце, печінку, нирки і ендокринні органи складають групу добре васкулярізованних тканин, саме сюди в першу чергу і надходить значна кількість анестетика. Невеликий обсяг і помірна розчинність анестетиків істотно обмежують ємність тканин цієї групи, так що в них швидко настає стан рівноваги (артеріальний і тканинне парціальний тиск стають рівні). Кровотік в групі м`язових тканин (м`язи і шкіра) менше, і споживання анестетика відбувається повільніше. Крім того, обсяг групи м`язових тканин і, відповідно, їх ємність набагато більше, тому для досягнення рівноваги
ТАБЛИЦЯ 7-2. Групи тканин, виділені в залежності від перфузії і розчинності анестетиків
може знадобитися кілька годин. Кровотік в групі жирової тканини практично дорівнює кровотоку в м`язовій групі, але надзвичайно висока розчинність анестетиків в жировій тканині призводить до настільки високою загальної місткості (Загальна ємність = Розчинність тканину / кров X Обсяг тканини), що для досягнення рівноваги потрібно кілька діб. У групі слабо васкуляризованная-них тканин (кістки, зв`язки, зуби, волосся, хрящі) кровотік дуже низький і споживання анестетика незначно.
Поглинання анестетика можна представити у вигляді кривої, що характеризує підйом FA під час індукції анестезії (рис. 7-2). Форма кривої визначається величиною поглинання анестетиків в різних групах тканин (рис. 7-3). Початковий стрибкоподібний підйом FA пояснюється безперешкодним заповненням альвеол при вентиляції. Після вичерпання ємності групи тканин з хорошим кровопостачанням і групи м`язових тканин темп підйому FA істотно сповільнюється.
вентиляція
Зниження альвеолярного парціального тиску анестетика при надходженні в кров може бути компенсовано збільшенням альвеолярної вентиляції. Іншими словами, при збільшенні вентиляції анестетик надходить безперервно, компенсуючи поглинання легеневим кровотоком, що підтримує фракційну альвеолярну концентрацію на необхідному рівні. Вплив гіпервентиляції на швидкий підйом F / / Fi особливо наочно проявляється при використанні анестетиків з високою розчинністю, тому що вони поглинаються кров`ю в значній мірі.
Мал. 7-2. FA швидше досягає Fi при використанні закису азоту (анестетик з низькою розчинністю в крові), ніж метоксіфлюрана (анестетик з високу розчинність в крові). Пояснення позначень FA і Fi дані в рис. 7-1. (З: Eger E. L. II. Isoflurane [Forane]: A reference and compendium. Ohio Medical Producta, 1981. Відтворено зі змінами, з дозволу.)
Мал. 7-3. Підйом і зниження альвеолярного парціального тиску передують аналогічних змін парціального тиску в інших тканинах. (З: Cowles A. L. et al. Uptake and distribution of inhalation anesthetic agents in clinical practice. Anesth. Analg., 1968 4: 404. Відтворено зі змінами, з дозволу.)
При використанні анестетиків з низькою розчинністю в крові збільшення вентиляції дає лише невеликий ефект. У цьому випадку відношення FA / Fi швидко досягає необхідних значень без додаткових втручань. На противагу впливу на серцевий викид викликана анестетиками (наприклад, галотаном) депресія дихання послаблює темп зростання фракційної альвеолярної концентрації за механізмом негативного зворотного зв`язку.
концентрація
Зниження альвеолярного парціального тиску анестетика при надходженні в кров може бути компенсовано збільшенням фракційної концентрації анестетика у вдихається суміші. Цікаво, що збільшення фракційної концентрації анестетика у вдихається суміші не тільки збільшує фракційну альвеолярну концентрацію, але також швидко підвищує FA / Fi. Це явище отримало назву ефекту концентрації і є результатом двох феноменів. Перший з них помилково називають концентраційним ефектом. Якщо в легеневий кровотік надходить 50% анестетика, а фракційна концентрація анестетика у вдихається суміші дорівнює 20% (20 частин анестетика на 100 частин газу), то фракційна альвеолярна концентрація буде дорівнює 11% (10 частин анестетика на 90 частин газу). Якщо ж фракційну концентрацію анестетика у вдихається суміші підняти до 80% (80 частин анестетика на 100 частин газу), то фракційна альвеолярна концентрація складе вже 67% (40 частин анестетика на 60 частин газу). Таким чином, хоча в обох випадках в кров надходить 50% анестетика, збільшення фракційної концентрації анестетика у вдихається суміші призводить до диспропорційно збільшення фракційної альвеолярної концентрації анестетика. У нашому прикладі 4-кратне збільшення фракційної концентрації у вдихається суміші викликає 6-кратне збільшення фракційної альвеолярної концентрації. Якщо взяти завідомо нереальний, крайній випадок, коли фракційна концентрація анестетика у вдихається суміші дорівнює 100% (100 частин з 100), то, незважаючи на поглинання кров`ю 50% анестетика, фракційна альвеолярна концентрація анестетика складе 100% (50 частин анестетика на 50 частин газу ).
Ефект посилення припливу - другий феномен, завдяки якому виникає ефект концентрації. Повернемося до описаного вище прикладу. Для запобігання колапсу альвеол 10 частин абсорбованого газу повинні бути заміщені еквівалентним об`ємом вдихається 20% суміші. Таким чином, фракційна альвеолярна концентрація буде дорівнює 12% (10 + 2 частини анестетика на 100 частин газу). Після поглинання кров`ю 50% анестетика з фракційною концентрацією у вдихається суміші 80% необхідно замістити відсутні 40 частин газу еквівалентним об`ємом 80% суміші. Це призведе до збільшення фракційної альвеолярної концентрації з 67 до 72% (40 + 32 частини анестетика на 100 частин газу).
Ефект концентрації має найбільше значення при використанні закису азоту, тому що її, на відміну від інших інгаляційних анестетиків, можна застосовувати в дуже високих концентраціях. Якщо на тлі високої концентрації закису азоту вводити інший інгаляційний анестетик, то збільшиться (завдяки тим же механізмом) надходження в легеневий кровотік обох анестетиків. Вплив концентрації одного газу на концентрацію іншого отримало назву ефекту другого газу.
Фактори, що впливають на фракційну концентрацію анестетика в артеріальній крові (Fa)
Порушення вентиляційно-перфузійних відносин
У нормі парціальний тиск анестетика в альвеолах і в артеріальній крові після досягнення рівноваги стає однаковим. Порушення вентиляційно-перфузійних відносин призводить до появи значної альвеоло-артеріального градієнта: парціальний тиск анестетика в альвеолах збільшується (особливо при використанні високорозчинних анестетиків), в артеріальній крові - знижується (особливо при використанні нізкорастворімих анестетиків). Таким чином, помилкова інтубація бронха або внутрішньосерцевої шунт уповільнюють індукцію анестезії закисом азоту в більшій мірі, ніж при використанні галотана.
Фактори, що впливають на елімінацію анестетика
Пробудження після анестезії залежить від зниження концентрації анестетика в тканини головного мозку. Елімінація анестетика відбувається через легені, а також шляхом біотрансформації і чрескожной дифузії. Біотрансформація, як правило, лише незначно впливає на швидкість зниження парціального тиску анестетика в альвеолах. Найбільшою мірою піддаються метаболізму високорозчинний анестетики (наприклад, метоксіфлюран). Біотрансформація галотана вище біотрансформації енфлюран, тому елімінація галотана, незважаючи на його більш високу розчинність, відбувається швидше. Дифузія анестетиків через шкіру мала.
Найбільш важливу роль відіграє елімінація інгаляційних анестетиків через легені. Багато факторів, що прискорюють індукцію анестезії, прискорюють також і пробудження: видалення видихається суміші, високий потік свіжого газу, невеликий обсяг дихального контура, незначна абсорбція анестетика в дихальному контурі і наркозному апараті, низька розчинність анестетика, висока альвеолярна вентиляція. Елімінація закису азоту відбувається так швидко, що альвеолярна концентрація кисню і вуглекислого газу знижується. Розвивається диффузионная гіпоксія, яку можна запобігти інгаляцій 100% кисню протягом 5-10 хв після відключення подачі закису азоту. Пробудження зазвичай займає менше часу, ніж індукція, тому що в деяких тканинах для досягнення рівноваги потрібно дуже багато часу і вони продовжують поглинати анестетик до тих пір, поки тканинне парціальний тиск не перевищить альвеолярного. Наприклад, жирова тканина продовжує поглинати анестетик вже після відключення його подачі до тих пір, поки тканинне парціальний тиск не перевищить альвеолярного, тим самим прискорюючи пробудження. Після тривалої анестезії такий перерозподіл не виникає (всі групи тканин насичені анестетиком), тому швидкість пробудження залежить ще і від тривалості застосування анестетика.
Поділитися в соц мережах:
Схожі
